Наборът от обещаващи лечения за атопичен дерматит (AД) преминава през безпрецедентно разширяване и включва локални, орални и инжекционни терапии. В тази статия ще разгледам новите биологични продукти на хоризонта. Интересът и растежът в тази област на разработване на лекарства бяха подхранвани от изследвания, подчертаващи приноса на имунната система в появата и прогресията на заболяването, както и от резултатите от клинични проучвания и реална употреба на дупилумаб (т.е. Dupixent), първата биологична FDA -одобрен за умерено тежък AД.
Имунология на екземата
AД се причинява както от „повишен“ имунен отговор в кожата, така и от дефектна бариера на кожата, която може да има основни генетични фактори или фактори на околната среда (като алергени). Бактериите, които живеят по кожата (като Staphylococcus aureus), също могат да играят роля при AD.1
Години на специализирани научни изследвания разкриват важни улики относно специфичните имунни отговори, които допринасят за AД и неговите симптоми. Клетките на имунната система, наречени Т клетки, секретират пратеници, наречени цитокини и интерлевкини (IL), които казват на други имунни клетки да се включат, което води до възпаление, сигнализират структурните клетки на кожата (кератиноцити) да разрушат кожната бариера и дори да причинят сърбеж (Фигура 1). Биологичният дупилумаб действа като инхибира активността на два ключови IL в AД, IL-4 и IL-13. Сега се смята, че няколко допълнителни цитокини и интерлевкини играят роля при AД – което означава повече потенциални възможности за бъдещи биологични терапии.
Биопрепарати:
Какво са те и как могат да подобрят лечението на екзема? Биологичният продукт е лекарство, произведено от биологични (живи) източници като клетки от хора, животни, растения, гъбички или микроби. Биологичните лекарства понякога се наричат „модификатори на биологичния отговор“, тъй като те променят процес, който вече протича в клетките или за определено заболяване. При AД новите биологични лекарства могат да променят повишения имунен отговор, предизвикващ болестта.
Някои хора с AД могат да бъдат лекувани с лекарства, нанесени върху повърхността на кожата (локални лекарства), за да „отблъснат“ възпалителните имунни реакции и да контролират сърбежа. Други имат по-тежко заболяване, което е резистентно към локално лечение и се нуждаят от системни (т.е. „цяло тяло“) видове лекарства, за да контролират по-добре БА и подобряват качеството на живот.
Традиционни лекарства
Традиционните системни лекарства за цялото тяло за AД включват широко имуносупресивни средства като циклоспорин и метотрексат. Дупилумаб също се счита за системен агент, тъй като действа върху цялото тяло, но поради способността си да се насочва само към специфичен компонент на имунния отговор (IL-4 рецептор алфа), той не е имуносупресивен и предлага много нужния нов подход за лечение на умерено-тежък AД. Биологичните продукти за редица имунно-медиирани заболявания предлагат революционен начин за по-директно насочване към ключови пътища на имунен отговор, участващи в болестта, като оставят останалите имунни реакции незасегнати. Биопрепарати за заболявания като псориазис и астма са налични от 2003 г. и предоставят доказателства за това как подобен подход за AД може да бъде възможен.
Дупилумаб
Биологичен продукт, като дупилумаб, се прави в лаборатория от клетки, които произвеждат човешки моноклонални антитела (mAb), протеин, съставен от аминокиселини. Тези mAb действат подобно на антителата, произведени от организма по време на имунен отговор към вирус или бактерия, но вместо да се насочат към микроба, те могат да се насочат към специфични имунни клетки или протеини в тялото, да се свързват плътно с тях и да им попречат да упражняват своите ефекти или дори да се отървете от тях. Понастоящем биологичното mAb трябва да бъде инжектирано, за да бъде ефективно, тъй като преминаването им през храносмилателната система би нарушило тяхната триизмерна протеинова структура и би ги направило неспособни да се свържат с целите си-подобно на това, че ключът трябва да има определена конфигурация, за да отвори ключалка. „Някои биологични продукти в ранна фаза на развитие всъщност могат да убият някои от възпалителните клетки, вместо да ги притишат“, казва д -р Ерик Симпсън от Университета за здраве и наука в Орегон и председател на Консултативния комитет на NEA, един от клиничните изследователи, работещи за приемането биологични лекарства за AД чрез клинични изпитвания. “Това може да доведе до удължено време на ремисия дори след спиране на лекарството, което е много вълнуващо!”
Биологична революция за лечение на АД е на път
Д-р Ема Гутман-Яски, председател на дерматологията и имунологията в Медицинското училище Icahn на планината Синай в Ню Йорк, каза: „Това е много вълнуващо време за биологията в AД. Изследването на имунните медиатори на AД отвори врати за огромно научно развитие. Това е натоварена област на обучение. При AД е необходимо да се насочат към различни имунни дейности, за да се постигне 100% изчистване при всички пациенти. Освен това някои от тези биологични лекарства могат да работят и за астма. ” Не само, че AД може да се различава при отделните пациенти в зависимост от възрастта, расата, дали пациентът има генетична мутация във филагрин (причинява нарушаване на кожната бариера) и други фактори, отговорът на лечението също може да бъде променлив2 – което отчасти е причината лечението на AД да не е еднакво при всички. Целта да имаме безброй възможности за лечение на умерено-тежък AД и в крайна сметка да подходим към лечението на болестта на всеки пациент по по-персонализиран начин, в момента стимулира разработването на над 25 различни биологични лекарства с повече от 10 уникални IL и цитокинови мишени. Фигура 1 показва много от тези настоящи лекарства в процес на разработка и кои имунни пътища са предназначени да инхибират. Обикновено само едно от няколко хиляди лекарства преминава през клинични изпитвания, одобрение от FDA и влиза в употреба3 поради ограничена ефикасност, странични ефекти, невъзможност за увеличаване на производството или нестабилност на лекарството и други причини. Всъщност биологичните продукти, насочени към IL-17C и IL-33, са били изпробвани и неуспешни в клиничните проучвания за AД, според д-р Симпсън. Въпреки това, няколко нови биологични продукта показват обещание в клиничните изпитвания, като тралокинумаб, лебрикизумаб и немолизумаб, които са най -отдалечени в развитието си. Д-р Гутман-Яски каза: „Пациентите, които не реагират на други лекарства, могат да използват биологични лекарства като първа или втора линия на лечение.“
Тралокинумаб
Тралокинумаб (LEO Pharma) действа чрез насочване към IL-13, който е един от цитокините, който казва на други клетки на имунната система да се включат във възпалителния отговор. Две дългосрочни фаза III проучвания (52 седмици) за безопасност и ефикасност на тралокинумаб за лечение на умерено тежък АД са публикувани през 2020 г. със стотици възрастни (18 и повече години) във всяко проучване. В момента се назначават срочни изпитвания.5 В публикуваните проучвания пациентите са лекувани с 300 mg тралокинумаб, инжектиран подкожно на всеки две седмици. Изследователите отбелязват подобрение в глобалната оценка на изследователя (IGA) и в индекса на екзема и тежест (EASI) до 16 -та седмица от лечението с тралокинумаб в сравнение с плацебо, като тези подобрения продължават за повечето пациенти до седмица 52. Подобрен сън, сърбеж и цялостно качество от живота са отбелязани за пациенти с AД, участващи в проучванията. Съобщаваните нежелани реакции включват инфекции на горните дихателни пътища (обикновена настинка) и инфекции на очите и кожата, но в по -голямата си част те не са накарали пациентите да напуснат проучването или да спрат да приемат тралокинумаб.4 По -голямата част от страничните ефекти са се появили през първите 16 седмици от лечението и не продължили, тъй като пациентите са били на лекарството по -дълго. Прегледът на FDA на тралокинумаб за умерено тежък AД се очаква през второто тримесечие на 2021 г.
Лебрикизумаб
Лебрикизумаб (Eli Lilly) също е насочен към IL-13, предотвратявайки образуването на сигнален комплекс на алфа-рецептора IL-13R алфа 1/IL-4R алфарецептор.6 Фаза IIb проучване за безопасност и ефикасност на лебрикизумаб е публикувана през 2020 г. с 280 възрастни пациенти с AД, разделени между групата, която е получила лебрикизумаб, и тези, които са получили плацебо.6 Изпитвания от фаза ІІІ, дългосрочни проучвания за безопасност и ефикасност при юноши (12 години и повече) в момента се назначават.5 В това публикувано проучване на пациентите се инжектира подкожно лебрикизумаб в дози от 125 mg на всеки четири седмици, 250 mg на всеки четири седмици или 250 mg на всеки две седмици. Наблюдавано е подобрение на EASI резултата от началото на проучването и 16 седмици, както и намаляване на сърбежа още на втория ден след началото на лечението.Страничните ефекти са реакции на мястото на инжектиране, херпесни вирусни инфекции и очни инфекции, но не са накарали пациентите да напуснат проучването.6
Немолизумаб
Немолизумаб (Galderma) е насочен към IL-31 рецептора, който е рецептор на нервните клетки и на имунните клетки, наречени еозинофили, които се активират от сигнали от Т клетки. И еозинофилите, и нервните клетки предизвикват реакции на сърбеж, а еозинофилите също пречат на способността на кератиноцитите да поддържат добра бариера на кожата. Фаза IIb проучване (24 седмици) за безопасността и ефикасността на немолизумаб е публикувана през 2020 г. с 226 пациенти, разделени между тези, които получават плацебо, и тези, които получават 10 mg, 30 mg или 90 mg от лекарството чрез подкожна инжекция на всеки четири седмици.7 Всички пациенти остават на текущите си локални стероидни лечения по време на това проучване. Понастоящем се назначават изпитвания от фаза III и дългосрочни проучвания за немолизумаб.5 Изследователите наблюдават подобрение в EASI резултата до четвъртата седмица от лечението, като дозата от 30 mg е най-ефективна. По време на проучването се наблюдава и намаляване на сърбежа. Най -честите нежелани реакции са инфекция на горните дихателни пътища и инфекции/възпаление в носа.7
Бъдещето: Как новите биопрепарати могат да подкрепят революцията в лечението при AД?
Настоящите клинични насоки показват целта първо да се управлява AД с локални подходи, ако е възможно, преди да се премине към системно лечение поради повишения риск и тежестта на възможните странични ефекти.8-10 Пациентите и техните доставчици на здравни грижи трябва да работят заедно, за да преразгледат всички фактори, включително въздействието на болестта върху качеството на живот на човек, преди да вземе решение за най -добрия вариант на системно лечение, включително биологични лекарства.11
„Сега имаме повече от четири години данни за безопасност за първия биологичен продукт (дупилумаб) и не се появяват нови странични ефекти. Всъщност пациентите продължават да се подобряват с по-продължителна употреба и изпитват по-малко странични ефекти с течение на времето “, казва д-р Симпсън. „Ние също виждаме ползи извън възпалението на кожата, като подобряване на психичното здраве, намаляване на инфекциите и намаляване на симптомите на алергия при някои пациенти. Биологичните продукти не са без риск и вероятно ще трябва да се използват непрекъснато. Въпреки това, мисля, че с навлизането на новите биопрепарати, може да видим по-мощни реакции и по-рядко дозиране, както виждаме при псориазис, където 80% от пациентите могат да получат чиста кожа с дозиране само на всеки три месеца. “
Докато досега само дупилумаб е бил одобрен за деца на шест години и по -големи (с текущи проучвания, провеждани за деца от шест месеца до пет години), има и надежда, че някои от другите биологични продукти в процес на развитие също могат да бъдат използвани като терапии за деца и юноши.12 Д-р Guttman-Yassky каза: „Това е много вълнуващо време за нашите пациенти с биологични лекарства, променящи парадигмата на лечение. Надявам се да мога да лекувам деца с AД с тези биологични лекарства, за да променят наистина болестта още от самото начало. ” Тъй като новото изследване продължава да хвърля светлина върху имунологичната сложност на AД, на различна възраст и с различен расов произход, 13 способността да се насочва към различни и потенциално множество пътища на имунен отговор може да подобри резултатите от лечението, като същевременно минимизира пробите и грешките при лечението. Д -р Симпсън има по-високи цели. „Биопрепаратите, които могат да излекуват болестта, биха били свещеният граал“, казва той, „и се надяваме, че това е възможно в бъдеще!“
Забележки:
- Разработват се над 25 нови биопрепарата за лечение на АД. Тралокинумаб, лебрикизумаб и немолизумаб са най-далечните в клиничните изпитвания.5
- Разрастването на нови лечения се подхранва от новото разбиране на ключовите механизми на болестта на имунната система на AД.
- Наличието на нови биопрепарати добавя нови възможности за пациенти с умерен до тежък AД.
- Биологичното лечение е насочено към различни имунни отговори, което позволява по-персонализирано лечение. Дори ако дупилумаб не беше ефективен, може да има други биологични продукти.
Речник
- Моноклонално антитяло – протеин, секретиран от имунните клетки, който може да се свърже с мишена (или друг протеин, като цитокин или неговия рецептор) и да го направи неефективен. Всяко моноклонално антитяло се свързва само с една протеинова мишена или „антиген“.
- Биологично лекарство, чието име завършва на „mab“, е моноклонално антитяло.
- Т клетки – бели кръвни клетки на имунната система, които са отговорни за адаптирането на имунния отговор на организма. Подгрупа от Т клетки, Помощни Т клетки (Th клетки) разпознават клетките като чужди и помагат на други части на имунната система да реагират. Няколко вида помощни Т-клетки участват в атопичния дерматит и произвеждат химически посланици, наречени цитокини, които стимулират появата и прогресията на заболяването.
- Цитокини – малки протеини, произведени и секретирани от клетки на имунната система, които изпращат сигнал до друга клетка да реагира по определен начин.
- Интерлевкин – Група цитокини с различни функции, секретирани от белите кръвни клетки, включително помощни Т-клетки. Те са съкратени „IL“ и номерирани (IL-1, IL-4, IL-12, IL-23 и др.)
- Рецептор – протеин на клетъчната повърхност, където цитокин или интерлевкин „докират“, за да стартират вътрешен набор от сигнали вътре в клетката.
Източници:
1. Alexander H, Patton T, Jabbar-Lopez ZK, Manca A, Flohr C. Novel systemic therapies in atopic dermatitis: what do we need to fulfil the promise of a treatment revolution? F1000Res. 2019;8.
2. Brunner PM, Guttman-Yassky E, Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4S):S65-S76.
3. Brodniewicz T, Grynkiewicz G. Preclinical drug development. Acta Pol Pharm. 2010;67(6):578-585.
4. Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, et al. Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). Br J Dermatol. 2020.
5. www.clinicaltrials.gov. United States National Library of Medicine. Published 2021. Accessed February 13, 2021.
6. Guttman-Yassky E, Blauvelt A, Eichenfield LF, et al. Efficacy and Safety of Lebrikizumab, a High-Affinity Interleukin 13 Inhibitor, in Adults With Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 2b Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020;156(4):411-420.
7. Silverberg JI, Pinter A, Pulka G, et al. Phase 2B randomized study of nemolizumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis and severe pruritus. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):173-182.
8. Boguniewicz M. Atopic dermatitis: the updated practice parameter and beyond. Allergy Asthma Proc. 2014;35(6):429-434.
9. Boguniewicz M, Fonacier L, Guttman-Yassky E, Ong PY, Silverberg J, Farrar JR. Atopic dermatitis yardstick: Practical recommendations for an evolving therapeutic landscape. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;120(1):10-22 e12.
10. Eichenfield LF, Tom WL, Berger TG, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):116-132.
11. Simpson EL, Bruin-Weller M, Flohr C, et al. When does atopic dermatitis warrant systemic therapy? Recommendations from an expert panel of the International Eczema Council. J Am Acad Dermatol. 2017;77(4):623-633.
12. Scott JB, Paller AS. Biologics in pediatric psoriasis and atopic dermatitis: revolutionizing the treatment landscape. Cutis. 2020;106(5):224-226;E221;E222.
13. Brunner PM, Guttman-Yassky E. Racial differences in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(5):449-455.
14. Chu CY. Treatments for Childhood Atopic Dermatitis: an Update on Emerging Therapies. Clin Rev Allergy Immunol. 2020.